Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的药理学变化

细胞内便是是可维持细胞内新陈代谢可塑性的充分必需，需要协助机体考虑到生长发育中所的各种叠加，以及应付肺部或遭遇等环境单打独斗。细胞内对新陈代谢的甲醇反应与其形态叠加密切相关，其形态叠加主要依赖于混合和分裂这两个忽略的动态更进一步。细胞内子宫便是对于细胞内混合和分裂至关重要，而动力激酶样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过可调该机制来控制混合-分裂的宏观。近年来学术研究推断出，以定地处细胞内子宫的i-AAA激酶激酶YME1L能通过可调OPA1解决问题对细胞内混合和分裂的控制，其其会都会造成细胞内新陈代谢异常。然而，YME1L在细胞内激酶稳态甲醇反应中所的起到仍不甚清楚。2019年11月7日，来自荷兰资本论-玻尔生物体年老学术研究所的Thomas Langer教授（荷兰该研究所副院长）带领的团队在Nature杂志出版了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，阐明了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴是新陈代谢-细胞内宏观这一互作更进一步中所细胞内激酶稳以定的翻译后可调主因。谷氨N-胺可以作为TCA气化的另一种碳源来可维持柠檬酸素质，这对在无锚以定必需下生长的细胞内尤为重要。通过框架可视化细胞内球门体模型，所作推断出YME1L对于细胞内谷氨N-胺利用以及细胞内球门（spheroids）成型起到关键。相比于单层细胞内，细胞内球门中所YME1L甲醇素质祚着下滑，而在YME1L基因或敲除细胞内中所这些甲醇的解读素质都会遭遇调高。由于细胞内球门中所氧含铁很低，所作推测肺部诱导因子HIF1α意味著不良影响了YME1L的解读素质，物理证明HIF1α的确能有助于YME1L甲醇素质的下滑。此外，YME1L激酶素质在细胞内球门或低氧人才培养的细胞内中所增高，而由于YME1L在解读YME1L基因体的细胞内中所素质稳以定，这种下滑趋势意味著体现了YME1L的自甲醇裂解。为比较丰富YME1L自甲醇裂解的原因，所作进行了以定量分析激酶质组成员分析，推断出当野生型MEF细胞内转到至肺部状况时，其细胞内总激酶含铁祚着增高，而YME1L敲除细胞内无明祚叠加。在肺部状况下，包括激酶质复合激酶亚基、细胞内脂类转到激酶、OPA1等与细胞内新陈代谢有关的29种YME1L甲醇素质都会遭遇YME1L选择性下滑。因此，YME1L酪氨酸的激酶裂解能可维持常氧必需下的细胞内激酶稳以定，并能在肺部必需下便是细胞内激酶组成员。此外，所作推断出YME1L其会细胞内的细胞内球门生长障碍并不是这些细胞内固有的细胞内破碎所造成的。早先学术研究推断出肺部和谷氨N-胺考虑到都会消除mTORC1接收器，所作在此推断出YME1L酪氨酸的激酶裂解都会造成mTORC1北岸小分子核糖体激酶S6的去磷酸化，正常细胞内mTORC1消除剂处理方式后YME1L甲醇素质降至，而YME1L敲除细胞内则不都会出现该叠加。细胞内激酶裂解受mTORC1的祚着甲醇反应，即mTORC1的酪氨酸能消除YME1L对激酶的裂解，而mTORC1的消除则有助于YME1L酪氨酸的激酶裂解。所作进一步学术研究推断出，mTORC1消除状况下YME1L酪氨酸的激酶裂解通过裂解激酶复合激酶和脂类转到激酶，能在很大程度上允许细胞内的生物体人工合成，并在新陈代谢上重新连接原来的细胞内，以便为回补反应可维持TCA气化的素质。年中，所作学术研究了mTORC1是如何不良影响YME1L酪氨酸的激酶裂解的。mTORC1能通过有助于脂类造成来可维持生物体膜的生物体人工合成，而mTORC1消除都会造成正常细胞内和YME1L敲除细胞内细胞内膜上糖蛋白N-乙醇胺（PE）免疫减少。同样，肺部状况或谷氨N-胺考虑到同样都会激起PE减少。因此，细胞内PE素质的增高意味著酪氨酸了YME1L酪氨酸的激酶裂解。为了直接出现异常PE素质是如何不良影响YME1L酪氨酸的激酶裂解的，所作在脂类体中所对这一更进一步进行了表征，推断出mTORC1接收器能在细胞内中所甲醇反应PE素质，并决以定了YME1L酪氨酸的激酶裂解。通过esiRNA消除5种能甲醇反应脂类新陈代谢的mTORC1靶激酶并探测YME1L甲醇的受益，所作推断出只有敲低糖蛋白酸（PA）磷酸激酶LIPIN1才能在mTORC1消除后的细胞内中所破坏YME1L选择性的激酶裂解，证明mTORC1不良影响下的LIPIN1能甲醇反应细胞内中所PE的受益。而糖蛋白N-中枢神经（PC）人工合成的限速激酶CCTα地处LIPIN1北岸通过YME1L可调激酶裂解。因此，mTORC1能通过糖蛋白接收器种系统可调细胞内PE，即mTORC1素质增高都会消除LIPIN1，降至PA和CCTα-选择性PC的成型，就此允许PS铁路运输到细胞内并阻碍PISD酪氨酸的PE人工合成。最后，所作学术研究了YME1L选择性激酶裂解在遭遇中所的起到，推断出YME1L酪氨酸的细胞内激酶稳态便是都会有助于凋亡气管腺癌(PDAC)细胞内的生长，也证明了YME1L与遭遇中所的生物体化学叠加密切相关。举例来说，本文推断出肺部或营养考虑到激起的mTORC1消除都会使LIPIN1去磷酸化并造成PA、PC和PS素质的种系统下滑，允许了PS向细胞内子宫的转到及PE的受益，就此酪氨酸了YME1L酪氨酸的激酶裂解，便是了原来的细胞内激酶质组成员。此外，YME1L酪氨酸的细胞内激酶组成员便是都会有助于PDAC等的遭遇，这也使YME1L未来将会成为化疗的新小分子。重构记事：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.