在演化全过程里,本能中枢神经元系统与双脚比重较之鼠类或非人哺乳类微小增加,为智力的提高和意识的诱发发放神经元物质基础。就变化最为显着的中枢神经元系统而言,除了胶质在高度方向上的大幅度导入并形成特定支架形式的沟回构造之外,人脑白质地带的半径更是大大增加,与之相伴随的是白质损伤也成为视网膜体细胞长时间性关节炎里常用的症状,严重时甚至所致脑瘫。少突外膜肝细胞作为白质里丰度最高的肝细胞,形成包裹神经元元轴突的髓鞘,促成神经元路径的跳跃式传导。对于少突外膜肝细胞体细胞系统的研究者不仅能努力我们好处的知晓本能中枢神经元系统体细胞,也为白质损伤就其病症的发病机理研究者和治疗方法冒险发放依据。然而由于人脑组织样本的难得和操控方法的有限,目在此之前对于少突外膜肝细胞体细胞系统的研究者主要是并用鼠类动物为模型。考虑到本能中枢神经元系统和鼠类中枢神经元系统构造的相当大差别,研究者本能少突外膜肝细胞体细胞是否俱备类似于并不一定看起来尤为重要。
2020年7月16日,哥伦比亚大学旧金山校本部Arnold Kriegstein实验室(黄薇博士为主导第一所作和主导通讯所作)在Cell时尚杂志上因特网发表了新书Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cell的研究者论文。这项岗位围绕本能体细胞体细胞全过程里少突外膜在此之前体肝细胞(OPC)的双生子可能、抑制灵活性和散播方法展开研究者,从而冒险本能中枢神经元系统白质崛起(white matter expansion)的肝细胞和底物系统。
哺乳类在视网膜体细胞里新诱发了鼠类动物所没有的生发里心outer subventricular zone (oSVZ)。Kriegstein实验室于十年在此之前在oSVZ里推断出了一种特化的带状外膜肝细胞outer radial glia (oRG)对于神经元频发 (neurogenesis) 和视网膜胶质(gray matter)的崛起至关重要,并于五年在此之前鉴定出新oRG的徽章突变。但oRG是否参与外膜频发,之外是oRG能否分化成分解成少突外膜肝细胞,学术界一直以来缺乏有力的研究者证据。原因在于在哺乳类里难以标记和特定肝细胞并不一定,而oRG在俱备转突变品种的鼠类动物里又非常独有。在这项岗位里,学术界首先并用单肝细胞脱氧核糖核酸和虚拟范例,鉴定出新一条从oRG 到OPC的肝胚胎成双生子,并且推断出了一类一新里间在此之前体肝细胞(名为为Pre-OPC) 激活了从oRG到OPC的分化成。然后学术界对体细胞脑片顺利完成形态学颜料,理论上寻找oSVZ地带里大量发挥抑制作用的oRG、Pre-OPC和OPC以及介于两两干肝细胞错综复杂的过渡里间态肝细胞。几周学术界通过免疫掺入的方法从可口的药理学组织样本里直接裂解各类干肝细胞,并顺利完成体外分化成和本品处理,从而相符oRG尽可能分化成诱发Pre-OPC,后者进一步分化成诱发OPC。终于,学术界对免疫裂解的干肝细胞顺利完成病毒标记、肝细胞移植、脑片培养和系统对医学影像超声,观测者了三种不同并不一定干肝细胞崩解和移至的动态举动,并顺利完成两两对比。上述一系列实验相比较类人猿特有的oRG也能支持外膜频发,从而为本能少突外膜肝细胞的分解成发放鼠类不俱备的额外干肝细胞可能。另外与神经元频发相比之下其所,少突外膜肝细胞体细胞全过程里也发挥抑制作用里间在此之前体肝细胞,有别于之在此之前路透社的参与神经元频发的TBR2白血病的IPC,这类新定义的Pre-OPC为EGFR+SOX2+OLIG2+,属于oSVZ里,并且俱备类似于的跳跃式崩解动态举动(Mitotic Somal Translocation)。在宽阔oSVZ地带里广为发挥抑制作用的oRG和Pre-OPC这两种干肝细胞为OPC的大量诱发发放充分的肝细胞可能。
既有系统对医学影像超声和BrdUN-周内标记这两种不同的实验方法,学术界都推断出在一个相比之下长的间隔时间窗内(GW20-24)已经付诸肝细胞爱人决定的OPC仍尽可能再一的周内崩解,从而大大导入了干肝细胞库,为进一步分化成诱发成熟的少突外膜肝细胞和髓鞘发放广为的在此之前体肝细胞可能。这与以在此之前路透社的小鼠里研究者结果大不相同,后者在相比之下其所的体细胞末期(P0-3)的OPC呈现反之亦然状态或经历一轮肝细胞崩解后很快未成分化成形成少突外膜肝细胞。
再加的路透社辨识在神经元频发里干肝细胞崩解诱发的子肝细胞往往相依相伴。当代的例子是带状状外膜(radial glia, RG)不对称崩解诱发的神经元元将沿着其同父RG爬,而RG通过周内不对称性崩解陆续诱发的合子神经元元将在视网膜挤满排列成肝细胞克隆。在对于OPC的系统对医学影像超声注意到里,学术界推断出一个非常像是的震荡:OPC崩解诱发的两个合子肝细胞错综复杂反感抗拒, 向相反方向很快移至。这与其它并不一定的崩解肝细胞(包括RG和IPC在内)微小不同,意味著有利于高年级OPC在视网膜里的短间隔时间散播以减小局部浓度和付诸大多匀属。为了研究者OPC子肝细胞相互抗拒的底物系统,所作通过单肝细胞脱氧核糖核酸对比了OPC同RG和IPC的突变表达出新来谱差别,寻找一种OPC特异的原钙粘附蛋白大家族的组织PCDH15。无论是在RNA高度上既有RNA扰乱还是在蛋白高度上既有抗体阻绝从而毁损PCDH15的功能,都尽可能有效选择性OPC子肝细胞错综复杂的抗拒震荡。进一步的系统对医学影像超声注意到或者崩解徽章蛋白KI67颜料的结果大多辨识,阻绝OPC子肝细胞的抗拒举动将微小选择性合子OPC的再次崩解。这就是说PCDH15激活的子肝细胞相互抗拒抑制作用促成了OPC的有效散播和短间隔时间崩解。
综合上述研究者结果,本能体细胞体细胞末期里少突外膜在此之前体肝细胞的这三大并不一定(额外可能,长时间崩解,短间隔时间散播)将得益于少突外膜肝细胞的分解成数量,从而促成中枢神经元系统的白质崛起。在篇文章末尾的讨论大多,所作还列举了既有单肝细胞脱氧核糖核酸推断出的除PCDH15以外其它表达出新来于OPC的特异性突变,未来对于这些突变功能的研究者将更深人们对于外膜频发的认识。另外,所作还引用以前对于中枢神经元系统体细胞长时间性关节炎的研究者往往集里在神经元频发上,外膜体细胞长时间性往往被当作是化脓性损害;而本文的单肝细胞脱氧核糖核酸相比较很多药理学上路透社的感染性突变不仅表达出新来于神经元元,而且在外膜肝细胞如OPC里也有很高的转录高度,这上会着外膜肝细胞在病症频发里的原发性抑制作用以及肾病神经元体细胞病症的肝细胞多态性。
早期出新处:
Wei Huang 1, Aparna Bhaduri 2, Dmitry Velmeshev 2, et al.Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cells.Cell. 2020 Jul 9;S0092-8674(20)30759-5. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.027.
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